 |
 |
| Home | People | Research | Forskning  |
Collaboration |
|
Leverens fysiologi og patofysiologi undersøgt med PET Formålet med lever-PET gruppens arbejde er at opnå bedre forståelse af den raske levers funktioner og ændringer heri ved leversygdom. Dette vil bidrage til vores muligheder for målrettet diagnostik og behandling af patienter med leversygdom eller kræft i leveren. Positron Emissions Tomografi (PET) er en scanningsmetode, der indebærer unikke muligheder for ekstern måling af indre organers gennemblødning og stofskifte-processer, der afbildes i 3-dimensionelle billeder. PET er dog en relativ ny metode i lever-sammenhæng, hvilket vi arbejder på at ændre. Leverens placering mellem tarmenes blodkredsløb og det systemiske blodkredsløb danner basis for leverens filterfunktion, hvorved skadelige stoffer fra tarmene fjernes eller afgiftes. Stoffer, som absorberes fra tarmene føres nemlig via portåren til leveren, hvilket giver leveren en helt central filterfunktion for, hvilke stoffer der når det systemiske kredsløb. Desuden har leveren vigtige funktioner med regulation af blodets indhold af forskellige næringsstoffer, såsom glukose, og en lang række hormoner samt dannelse af for eksempel koagulationsfaktorer, der har betydning for blodets evne til at størkne. Via de små galdegange udskilles bl.a. galdesalte, som har betydning for absorption af fedtopløselige næringsstoffer i tyndtarmen. Disse funktioner påvirkes alle i større eller mindre grad ved sygdom i leveren. Vor filosofi er, at kun metoder som er solidt forankrede i leverens faktiske fysiologi og patofysiologi kan bidrage med væsentlig ny indsigt og være til virkelig gavn for leversyge patienter. Ved PET undersøgelser af leveren tager vi derfor hensyn til leverens sporstoftilførsel via både portåren og leverens pulsåre og leverens særlige mikrocirkulation gennem sinusoiderne, hvor substanser i blodet kommer i direkte kontakt med levercellerne. PET-skanning giver mulighed for at vurdere regionale forskelle i leverens funktion i modsætning til invasive metoder med blodprøver fra til- og fraførende blod, der måler leverens samlede funktion. Regionale mål for levermetabolisme vil forhåbentlig bedre vor indsigt i den raske levers mange funktioner i den intakte organisme og normal fysiologiske variationer heri samt f. eks. medvirke til bedre behandling af patienter med leverkræft. I et tæt tværfagligt samarbejde udvikler vi forsøgsdesign og PET-undersøgelser, som testes, udfordres og valideres i dyre-eksperimentelle PET-studier kombineret med andre passende laboratorie-metoder. Efter tilladelse fra Videnskabsetisk Komité gennemføres herefter kliniske protokollerede forsøg, inden metoderne anvendes i det daglige kliniske arbejde med leversyge patienter. . Lever-PET-projekterne kan inddeles i 4 områder:
. [Projekter] [Top] 1. Leverens blodforsyning og udveksling af stoffer med blodet  Leverens placering mellem tarmene og det store kredsløb betyder, at alt, vi indtager af føde og lignende, skal passere leveren, før det når det store kredsløb. I leveren bliver disse stoffer afgiftet eller omdannet til nyttige stoffer, og f.eks. sukkerstoffer bliver deponeret under fødeindtagelse og frigivet under faste. Desuden bliver nye substanser syntetiseret efter behov, bl.a. substanser med betydning for blodets evne til at størkne. Leveren modtager blod fra tarmene via portåren (v. portae) samt fra en pulsåre (a. hepatica) (Fig. 1). Blodet blandes i leverens kapillærer, sinusoiderne, som har gennemhullede vægge, således at de fleste stoffer nemt kan passere direkte fra blod til levercellerne (hepatocytter) (Fig. 2). Herfra samles blodet i levervenerne. 30-40% af leveren udgøres af blod, og fra levercellernes overflade udgår utallige flige ud i blodet. Leverens opbygning og blodforsyning er således optimal for udveksling af stoffer med blodet.
Vi har undersøgt betydningen af disse forhold for udveksling af stoffer mellem lever og blod vha. katetre placeret i leverens blodårer og analyse af blodprøver. Vi har blandt andet beskrevet relationen mellem lever-clearance af stoffer og leverens gennemblødning (Fig. 3). Vi bygger videre på dette erfaringsgrundlag for med PET og PET/CT at opnå yderligere indsigt i leverens funktioner og betydning for kroppen. Måling af stofskifteprocesser med PET. En PET-måling indebærer administration af radioaktivt mærket sporstof som intravenøs injektion eller som inhalation. Tidsforløbet af radioaktivitets-koncentration i væv (PET scanner) og tilførende blod (blodprøver) registreres herefter. Data fra en sådan dynamisk scanning analyseres ved hjælp af en passende model for omsætningen af det anvendte sporstof (Fig. 4). Sporstoffet er typisk et naturligt forekommende stof (f.eks. sukker, aminosyrer), en analog heraf (18F-deoxy-glukose, FDG), et lægemiddel eller et stof, der udskilles i galden.  Leverens dobbelte blodforsyning i relation til PET. Som illustreret i Fig. 5, følges injektion af sporstof i en vene af hurtig stigning af koncentrationen af sporstoffet i leverens pulsåre (HA) til en top, fulgt af et hurtigt fald, mens koncentration af sporstof i portåren (PV) stiger langsommere. Den samlede sporstoftilførsel kan beregnes som et gennemsnit (dual input), hvor man tager hensyn til gennemblødningen (flow, F) i de to kar:   Det er ikke muligt at tage blodprøver fra portåren hos mennesker. For stoffer der ikke omsættes i tarmene, kan sporstof-tilførsel fra v. portae ignoreres, hvis man blot vil beregne netto-optagelse af stoffet. Dette gælder f. eks. for sukkerstoffet FDG. Hvis der er omsætning af stoffet i tarmene, eller hvis man ønsker at beregne mere specifikke hastighedskonstanter og parametre for optagelsen og omsætning af stoffet, er det dog nødvendigt at kende leverens samlede sporstoftilførsel (CDual). Dette muliggør til gengæld differentieret måling af gennemblødning af levervæv, sporstoffets transport over cellemembran og dets omsætning inde i cellen og evt. udskillelse i galden. Vi arbejder på at udvikle PET/CT-metoder, som uden blodprøver kan bidrage med disse data med henblik på anvendelse hos mennesker. Kompartment-modeller og leverens mikrocirkulation. Analyse af dynamiske PET-scanninger udføres oftest med standard kompartment-modeller (Fig. 4). I disse modeller betragtes sporstof og eventuelle omdannelsesprodukter som forekommende i separate rum (kompartments), og det antages, at stofferne til enhver tid har den samme koncentration overalt inden for hvert kompartment (Fig. 6, til venstre). Stofferne udveksles mellem kompartments som en funktion af tiden efter sporstof-injektion. Model-parametrene er hastighedskonstanter, som beskriver denne udveksling. Det antages således, at der er den samme blodkoncentration i hele sinusoiden, fra indløb til udløb. Fra et praktisk synspunkt er disse modeller ofte nyttige, men de afviger åbenlyst fra normal leverfysiologi. Som illustreret i højre side af Fig. 6, løber blodet igennem sinusoiderne som i parallelle rør. Når et PET-sporstof passerer gennem sinusoiderne, udvikles tids- og rum-afhængige koncentrations-gradienter. PET-kameraet registrerer det rumlige gennemsnit af koncentrationen til ethvert tidspunkt. Vi har anvendt en sådan model til bestemmelse af levergennemblødningen med dynamisk 15O-kulilte-PET i griseforsøg. Dette er ikke muligt med den traditionelle kompartment-model, som ikke indeholder gennemblødning (flow, F) som en parameter.  Perspektiver. Ovennævnte illustrerer nogle af de principper, som vor lever-PET forskning tager et udgangspunkt i. Vort mål er at udvikle non-invasive dynamiske PET/CT-metoder til måling af leverens gennemblødning af specifikke stofskifteprocesser hos raske og leversyge mennesker baseret på et fysiologisk korrekt grundlag. Derved kan vi opnå ny og banebrydende viden om leverens fysiologi og patofysiologi, som kan være til gavn for de mange patienter, der lider af leversygdom. Publikationer Sørensen M, Keiding S, Positron emission tomography of the liver. In Textbook of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice, 3. ed. (eds. Rodés J, Benhamou JP, Blei A, Reichen J and Rizzetto M), Blackwell, 2007, pp. 561—566. Keiding S, Sørensen M. Hepatic removal kinetics: importance for quantitative measurements of liver function. In Textbook of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice, 3. ed. (eds. Rodés J, Benhamou JP, Blei A, Reichen J and Rizzetto M), Blackwell, 2007, pp. 468—478. Keiding S, Munk OL, Vilstrup H, Nielsen DT, Roelsgaard K, Bass L. Hepatic microcirculation assessed by PET of first-pass ammonia metabolism in porcine liver. Liver Int 2005; 25: 171—176. Keiding S, Solvig J, Grønbæk H, Vilstrup H. Combined liver vein and spleen pulp pressure measurements in patients with portal or splenic vein thrombosis. Scand J Gastroent 2004; 39: 594—599. Munk OL. Hepatic metabolism of glucose analogues measured by dynamic positron emission tomography and interpreted by compartment models - with special reference to the hepatic dual-input function. (PhD-thesis 2004, Aarhus University) Dan Med Bull 2004; 51: 446. Munk OL, Bass L, Feng H, Keiding S. Determination of regional flow using intravascular PET tracers: microvascular theory and experimental validation for pig livers. J Nucl Med 2003; 44: 1862—1870. Munk OL, Keiding S, Bass L. Capillaries within compartments: microvascular interpretation of dynamic positron emission tomography data. J Theor Biol 2003; 225: 127—141. Munk OL, Keiding S, Bass L. Impulse-response function of splanchnic circulation with model-independent constraints: theory and experimental validation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 285: G671—G680. Keiding S, Vilstrup H. Intrahepatic heterogeneity of hepatic venous pressure gradient in human cirrhosis. Scand J Gastroeterol 2002; 37: 960—964. Weiss M, Roelsgaard K, Bender D, Keiding S. Determinants of [13N]ammonia kinetics in hepatic PET experiments: a minimal recirculatory model. Eur J Nucl Med 2002; 29: 1648—1656. Munk OL, Bass L, Roelsgaard K, Bender D, Hansen SB, Keiding S. Liver kinetics of glucose analogs measured in pigs by PET: Importance of dual-input blood sampling. J Nucl Med 2001; 42: 795—801. Ott P, Clemmesen O, Keiding S. Interpretation of simultanous measurements of hepatic extraction fractions of indocyanine green and sorbitol: Evidence of hepatic shunts and capillarization? Dig Dis Sci 2000; 45: 359—365. Keiding S, Munk OL, Schiøtt KM, Hansen SB. Dynamic 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography of liver tumors without blood sampling. Eur J Nucl Med 2000; 27: 407—412. Keiding S, Engsted E, Ott P. Sorbitol as a test substance for measurement of liver plasma flow in humans. Hepatology 1998; 28: 50—56. Ott P, Bass L, Keiding S. Hepatic ICG removal in the pig depends on plasma protein and hematocrit: Evidence of sinusoidal binding disequilibrium and unstirred water layer effects. Hepatology 1997; 26: 679—690. Keiding S, Ott P, Bass L. Enhancement of unbound clearance of ICG by plasma protein, demonstrated in human subjects and interpreted without assumption of facilitating structures. J Hepatol 1993; 19: 327—344. Ott P, Keiding S, Bass L. Intrinsic hepatic clearance of indocyanine green in the pig: Dependence on plasma protein concentration. Eur J Clin Invest 1992; 22: 347—357. Keiding S, Skak C. Methodological limitations of the use of intrinsic hepatic clearance of ICG as a measure of liver cell function. Eur J Clin Invest 1988; 18: 507—511. Bass L, Keiding S. Physiologically based models and strategic experiments in hepatic pharmacology. Biochem Pharmacol 1988; 37: 1425—1431. Keiding S. Galactose clearance and liver blood flow. Gastroenterol 1988; 94: 477—481. Winkler K, Bass L, Keiding S, Tygstrup N. The physiologic basis of clearance measurements in hepatology. Scand J Gastroenterol 1979; 14: 439—448. Winkler K, Keiding S, Tønnesen K, Tygstrup N. The effect of physiological temperature changes on the galactose elimination capacity of the isolated perfused pig liver. Clin Physiol 1986; 6: 381—387. Keiding S, Chiarantini E. Effect of sinusoidal perfusion on galactose elimination kinetics in perfused rat liver. J Pharm Exp Ther 1978; 205: 465—470. Bass L, Keiding S, Winkler K, Tygstrup N. Enzymatic elimination of substrates flowing through the intact liver. J theor Biol 1976; 61: 393—409. . [Projekter] [Top] 2. Regional leverfunktion målt med PET Vi arbejder på at udvikle PET og PET/CT-metoder til specifik måling af en række leverfunktioner hos mennesker uden anvendelse af blodprøver (non-invasivt). Det drejer sig om omsætningen af sukkerstoffer, ammoniak, aminosyrer, kulilte, galdesyrer og forskellige lægemidler. Metoderne udvikles i griseforsøg ved sammenligning med resultater fra invasive metoder med katetre i blodårerne, blodprøver, vævsprøve-analyser mv. Galaktose er et sukkerstof, der næsten kun omsættes i leveren og vi har udviklet en ny metode til at måle leverens funktion vha. PET, hvor vi bestemmer leverens evne til at fjerne et stof afledt af galaktose, 18F-deoxy-galaktose (FDGal). Dette afspejler optagelsen af galaktose og giver mulighed for at skabe 3-dimensionelle billeder af leverens omsætning af galaktose. Man kan således indtegne et område i leveren og måle funktionsniveauet i det specifikke område. Leveren danner galde, som under faste opbevares i galdeblæren. I forbindelse med fødeindtagelse udtømmes galde i tarmen. Galdesaltene virker opløsende på fødens fedt og fedtopløselige stoffer og medvirker herved til optagelse af disse substanser fra tarmene. Ved sygdomme i leverens galdeveje kan der følgelig opstå problemer med optagelse af fedtstoffer og fedtopløselige A, D, E og K vitaminer. Sygdomme, som rammer de små galdeveje i leveren (fx primær biliær cirrose eller primær skleroserende kolangitis), progredierer med tiden til skrumpelever med sekundær ødelæggelse af levervæv. Der findes i dag ingen gode metoder til akkurat og specifik måling af galde-ekskretionen. Vi undersøger mulige nye PET-sporstoffer for at kunne udvikle PET/CT-metoder til måling af disse funktioner. Vi håber med disse undersøgelser bedre at kunne forstå årsag og mekanismen for udvikling af lidelser i leverens små galdegange. Vort mål er at kunne tilbyde denne gruppe patienter bedre diagnostik og mere målrettet behandling.
Publikationer Jepsen P, Vilstrup H, Ott P, Keiding S, Andersen PK, Tygstrup N. The galactose elimination capacity and mortality in 781 Danish patients with newly-diagnosed liver cirrhosis: a cohort study. BMJ Gastroenterol 2009; 9: 50. Dam G, Sørensen M, Munk OL, Keiding S. Hepatic ethanol elimination kinetics in patients with cirrhosis. Scand J Gastroent 2009; 44: 867—871. Munk OL, Keiding S, Bass L. A method to estimate catheter dispersion and to calculate dispersion-free blood time-activity curves. Medical Physics 2008; 35: 3471—3481. Sørensen M, Munk OL, Mortensen FV, Olsen AK, Bender D, Bass L, and Keiding S. Hepatic uptake and metabolism of galactose can be quantified in vivo by 2-[18F]fluoro-2-deoxygalactose positron emission tomography. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 295: G27—G36. Bender D, Munk OL, Feng H, Keiding S. Metabolites of 18F-FDG and 3-O-11C-methylglucose in pig liver. J Nucl Med 2001; 42: 1673—1678. Weiss M, Roelsgaard K, Bender D, Keiding S. Determinants of [13N]ammonia kinetics in hepatic PET experiments: a minimal recirculatory model. Eur J Nucl Med 2002; 29: 1648—1656. Keiding S, Munk OL, Roelsgaard K, Bender D, Bass L. Positron emission tomography of hepatic first-pass metabolism of ammonia in pig. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1770—1775. Roelsgaard K, Bøtker HE, Stødkilde-Jørgensen H, Andreasen F, Jensen SL, Keiding S. Effects of brain death and glucose infusion on hepatic glycogen and blood hormones in the pig. Hepatology 1996; 24: 871—875. Ott P, Bass L, Keiding S. The kinetics of continuously infused indocyanine green in the pig. J Pharmacokinetics Biopharm 1996; 24: 19—44. Kjær M, Keiding S, Engfred K, Rasmussen K, Sonne B, Kirkegaard P, Galbo H. Glucose homeostasis during exercise in humans with a liver or kidney transplant. Am J Phys 1995; 268: E636—644. Keiding S, Johansen S, Tygstrup N. Galactose removal kinetics during hypoxia in perfused pig liver: Reduction of Vmax, but not of intrinsic clearance Vmax/Km. Eur J Clin Invest 1990; 20: 305—309. Keiding S, Johansen S, Winkler K. Hepatic galactose elimination kinetics in the intact pig liver. Scand J clin Lab Invest 1982; 42: 253—259. Keiding S, Chiarantini E. Effect of sinusoidal perfusion on galactose elimination kinetics in perfused rat liver. J Pharm Exp Ther 1978; 205: 465—470. Keiding S, Johansen S, Midtbøll I, Rabøl A, Christiansen L. Ethanol elimination kinetics in pig liver and human liver. Am J Physiol 1979; 237: E316—324. Keiding S, Johansen S, Winkler K, Tønnesen K, Tygstrup N. Michaelis-Menten kinetics of galactose elimination by the isolated perfused pig liver. Am J Physiol 1976; 320: 1302—1313. . [Projekter] [Top] 3. Hepatisk encefalopati Hepatisk encefalopati (HE) er en tilstand, hvor nedsat leverfunktion medfører symptomer fra centralnervesystemet. Der er ikke identificeret en specifik årsag hertil, men mange patienter med HE har øget blodindhold af ammoniak (kvælstof), som er toksisk for hjernen. Vi ønsker at belyse mekanismerne for ammoniaks påvirkning af hjenens energistoftskiftet og neurotransmission. Vore undersøgelser spænder fra forsøg i dyrkede nerveceller fra mus over vævs- og PET-analyser af rotter med eksperimentel cirrose til PET undersøgelser af patienter med og uden HE. Ammoniak i blodet stammer især fra nedbrydningen af proteiner. I leveren indbygges ammoniak i urinstof (urea), som udskilles i urinen, men hos mennesker med leversygdom er urea-syntesen nedsat. En anden vigtig biokemisk reaktion til at nedsætte blodammoniak er indbygning af ammoniak i glutamin, en reaktion katalyseret af enzymet glutamin-syntetase, GS (Fig. 8). Urea-syntesen er leverspecifik, men GS findes i de fleste af kroppens væv, inklusive lever, muskler, nyrer og i astrocytterne i hjernen, men ikke i neuroner. I hjernen omsættes blodbåret ammoniak primært i astrocytterne, hvor det indgår i syntesen af glutamin (katalyseret af GS), som er forstadium til neuron-dannelse af glutamat og GABA, der henholdsvist er den mest forekommende exitatoriske og inhibitoriske neurotransmittere. Homeostasen af disse neuroaktive aminosyrer, hvor ammoniak er et nøgleelement, er essentiel for opretholdelse af hjernens funktion, og den er kontrolleret af et fint samspil mellem nerveceller og astrocytters maskineri af transportører og enzymer.  Vi har i dyrkede nerveceller (neuroner) og støtteceller (astrocytter) fra mus undersøgt den specifikke omsætning af forgrenede aminosyrer og glukose ved massespektroskopi under forskellige ammoniak-koncentrationer. Vi undersøger også hjernens gennemblødning, iltoptagelse og energistofskifte med PET hos rotter med eksperimentel skrumpelever samt patienter med skrumpelever (cirrose) og HE. Vore resultater viser, at kulstofskelettet fra den forgrenede aminosyre isoleucin indgår i TCA-cyklus og afgiftningen af ammoniak. Resultaterne støtter imidlertid ikke hypotesen om signifikant hæmmet TCA-cyklus i hjerneceller ved eksperimentelt forhøjede ammoniak-koncentrationer, hverken i neuroner eller astrocytter. Formålet med disse undersøgelser er at øge forståelsen for de biokemiske forstyrrelser ved HE og årsags-mekanismerne, der kan bidrage til et bedre grundlag for rationel behandling af patienter med HE. Publikationer Leke R, Bak LK, Anker M, Melø TM, Sørensen M, Keiding S, Vilstrup H, Ott P, Portela LV, Sonnewald U, Schousboe A, Waagepetersen H S. Detoxification of ammonia in mouse cortical GABAergic cell cultures increases neuronal oxidative metabolism and reveals an emerging role for release of glucose-derived alanine. Neurotox Res 2010 In press Gjedde A, Keiding S, Vilstrup H, Iversen P. No oxygen delivery limitation in hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2010; 25: 57—63. Keiding S, Sørensen M, Munk OL, Bender D. Human13N-ammonia PET studies: The importance of measuring 13N-ammonia metabolites in blood. Metab Brain Dis 2010; 25: 49—56. Berding G, Banati RB, Buchert R, Chierichetti F, Grover VPB, Kato A, Keiding S, Taylor-Robinson SD. Recommendations for imaging and tracer studies in hepatic encephalopathy. Liver Int 2009; 29: 621—628. Iversen P, Sørensen M, Bak LK, Waagepetersen HS, Vafaee MS, Borghammer P, Mouridsen K, Jensen SB, Vilstrup H, Schousboe A, Ott P, Gjedde A, Keiding S. Low cerebral oxygen consumption and blood flow in patients with cirrhosis and an acute episode of hepatic encephalopathy. Gastroenterology 2009; 136: 863—871. Bass L, Keiding S, Munk OL. Benefits and risks of transforming data from dynamic positron emission tomography, with an application to hepatic encephalopathy. J Theor Biol 2009; 256: 632—636. Bak L, Iversen P, Sørensen M, Keiding S, Vilstrup H, Ott P, Gjedde A, Waagepetersen HS, Schousboe A. Metabolic fate of isoleucine in a rat model of hepatic encephalopathy and in cultured neural cells exposed to ammonia. Metab Brain Dis 2009; 24: 135—145. Sørensen M, Munk OL, Keiding S. Backflux of ammonia from brain to blood in human subjects with and without hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2009; 24: 237—242. Johansen ML, Bak LK, Schousboe A, Iversen P, Sørensen M. Keiding S, Vilstrup H, Gjedde A, Ott P, Waagepetersen HS. The metabolic role of isoleucine in detoxification of ammonia in cultered mouse neurons and atrocytes. Neurochem Int 2007; 50: 1042—1051. Sørensen M, Vilstrup H, Keiding S, Ott P. Hepatisk encefalopati. Ugeskr Læger 2007; 169: 1106. Sørensen M, Keiding S. New findings on cerebral ammonia uptake in HE using functional 13N-ammonia PET. Metabolic Brain Disease 2007; 22: 277—284. Schousboe A, Waagepetersen HS, Bak LK, Johansen ML, Keiding S, Vilstrup H, Iversen P, Sørensen M. Når skrumpelever får hjernen til at slå fra. Lægemiddelforskning 2006, Institute of Pharmacology and Pharmacotherapy, University of Copenhagen. Sørensen M, Keiding S. Reply to Letter-to-the Editor by Lockwood A and Wack DS. Permeability surface products for brain ammonia metabolism. Hepatology 2006; 44: 1053—1054. Sørensen M, Keiding S. Ammonia metabolism in cirrhosis. In Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (eds. Häussinger D, Kircheis G, Schliess F), Springer 2006: pp. 406—419. Keiding S, Sørensen M, Bender D, Munk OL, Ott P, Vilstrup H. Brain metabolism of 13N-ammonia during acute hepatic encephalopathy in cirrhosis measured by PET. Hepatology 2006; 43: 42—50. Iversen P, Hansen DAa, Bender D, Rodell A, OL, Cumming P, Keiding S. Peripheral benzodiazepine receptors in the brain of patients with cirrhosis and manifest hepatic encephalopathy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33: 810—816. . [Projekter] [Top] 4. Kræft PET-skanning efter injektion af sukker-analogen FDG har fundet udbredt anvendelse til diagnostik, stadie-inddeling og behandlingsmonitorering af en lang række kræft-sygdomme. Værdien af PET bør dog vurderes i forhold til andre tilgængelige muligheder indenfor hvor enkelt kræftform, og vi har fundet at PET ændrede behandlingsstrategien for 1/5 af patienter med levermetastaser fra tyk- eller ende-tarmskræft.  I Fig. 9 illustreres hvordan fusion af PET-billeder (øverst) med CT-billeder (midt) til et kombineret PET/CT-billede (nederst) kan give nyttig information om den præcise lokalisation af spredning af kræft fra tyktarmen til leveren. Vi anvender dette til planlægning og monitorering af behandling med kirurgisk resektion eller anden lokalbehandling i tæt tværfagligt samarbejde i Aarhus Universitetshospitals Levertumorgruppe.  PET-undersøgelse af leveren er nyttig til detektion af kræft i leverens små galdeveje (kolangiocarcinom). I et nyligt studie udførte vi dynamisk PET af leveren hos 24 patienter opført på venteliste til levertransplantation på grund af skrumpelever efter leversygdommen primær skleroserende kolangitis. Ved denne sygdom er der stærkt øget risiko for udvikling af galdegangskræft inde i leveren, men CT og ultralyd havde ikke vist tegn til kræft. PET viste imidlertid tegn til kræft hos 3 patienter, et fund som blev bekræftet ved mikroskopi af den udtagne lever. PET var således signifikant bedre end CT til at detektere ganske små kræftknuder i galdevejene inde i leveren hos denne gruppe patienter. Vi følger op på disse undersøgelser med prospektiv undersøgelse af den kliniske nytte i Levertumorgruppens regi. Kræft som udgår fra levercellerne (hepatocellulært carcinom) kan være endog meget vanskelig at visualisere med såvel CT, ultralyd som almindelig PET. Dette skyldes stor lighed med det omgivende væv, både i struktur og metabolisme. Ikke desto mindre forsøger vi at udnytte forskelle i stofskiftet mellem ondartede og normale leverceller til at finde et PET-sporstof, som kan detektere denne kræftform så tidligt, at der bliver bedre muligheder for helbredende behandling. Publikationer Fischer B, Lassen U, Mortensen J, Larsen S, Loft A, Bertelsen A, Ravn J, Clementsen P, Høgholm A, Larsen K, Rasmussen T, Keiding S, Gerke O, Skov B, Steffensen I, Hansen H, Vilmann P, Jacobsen G, Backer V, Maltbaek N, Pedersen J, Madsen H, Nielsen H, Højgaard L. Preoperative staging of lung cancer with combined PET-CT. N Engl J Med 2009; 361: 32—39. Memon AA, Jakobsen A, Dagnaes-Hansen F, Sørensen BS, Keiding S, Nexø E. Positron emission tomography (PET) imaging with [11C] labeled erlotinib. A micro-PET study on mice with lung tumor xenografts. Cancer Res 2009; 69: 873—878. Busk M, Jakobsen S, Keiding S, van der Kogel AJ, Bussink J, Overgaard J. Imaging hypoxia in xenografted and murine tumors with 18F-Fluoroazomycin arabinoside: A comparative study involving microPET, autoradiography, pO2-polarography, and fluorescence microscopy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 1202—1212. Johansen J, Buus S, Loft A, Keiding S, Overgaard M, Hansen HS, Grau C, Bundgaard T, Kirkegaard J, Overgaard J. Prospective study of 18FDG-PET in the detection and management of patients with lymph node metastases to the neck from an unknown primary tumor. Results from the DAHANCA-13 study. Head Neck 2008; 30: 471—478. Sørensen M, Mortensen FV, Høyer M, Vilstrup H, Keiding S. Positronemissionstomografi har klinisk betydning ved planlægning af behandling af kolorektale levermetastaser - sekundærpublikation. Ugeskr Læger 2008; 170: 1364—1366. Sørensen M, Mortensen FV, Høyer M, Vilstrup H, Keiding S and The Liver Tumour Board at Aarhus University Hospital. FDG-PET improves management of patients with colorectal liver metastases allocated for local treatment: a consecutive prospective study. Scand J Surgery, 2007; 96: 209—213. Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Berthelsen AK, Keiding S, D'Amore F, Boesen AM, Roemer L, Specht L. Position emission tomography with or without computed tomography in the primary staging of Hodgkin's lymphoma. Haematologica 2006; 9: 482—489. Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Buhl T, Jurlander J, Buus S, Keiding S, D'Amore F, Boesen AM, Berthelsen AK, Specht L. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52—59. Buus S, Grau C, Munk OL, Rodell A, Jensen K, Mouridsen K, Keiding S. Individual radiation response of parotid glands investigated by dynamic 11C-methionine PET. Radiother Oncl 2006; 78: 262—269. Prytz H, Keiding S, Björnsson E, Broomé U, Almer S, Castedal M, Munk OL and The Swedish Internal Medicine Liver Club (SILK). Dynamic FDG PET is useful for detection of cholangiocarcinoma in patients with PSC listed for liver transplantation. Hepatology 2006; 44: 1572—1580. Sørensen M, Horsman MR, Cumming P, Munk OL, Keiding S. Effect of intratumoral heterogeneity in oxygenation status on FMISO PET, autoradiography, and electrode pO2 measurements in murine tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: 854—861. Buus S, Grau C, Munk OL, Bender D, Jensen K, Keiding S. 11C-methionine PET, a novel method for measuring regional salivary gland function after radiotheraphy of head and neck cancer. Radiother Oncol 2004; 73: 289—296. Grönroos T, Bentzen L, Marjamäki P, Murata R, Horsman MR, Keiding S, Eskola O, Haaparanta M, Minn H, Solin O. Comparison of the biodistribution of two hypoxia markers [18F]FETNIM and [18F]FMISO in an experimental mammary carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31: 513—520. Bentzen L, Keiding S, Nordsmark M, Falborg L, Hansen SB, Keller J, Nielsen OS, Overgaard J. Tumour oxygenation assessed by 18F-fluoromisonidazole PET and polarographic needle electrodes in human soft tissue tumours. Radiother Oncol 2003; 67: 339—344. Bentzen L, Keiding S, Horsman M, Falborg L, Hansen SB, Overgaard J. Assessment of hypoxia in experimental tumors by [18F]Fluoromisonidazole PET examination and pO2 electrode measurements. Influence of tumour volume and carbogen breathing. Acta Oncol 2002; 41: 304—312. Kaarstad K, Bender D, Bentzen L, Munk OL, Keiding S. Metabolic Fate of 18F-FDG in mice bearing either SCCVII squamous cell carcinoma or C3H mammary carcinoma. J Nucl Med 2002; 43: 940—947. Bentzen L, Keiding S, Horsman MR, Falborg L, Hansen SB, Overgaard J. Feasibility of detecting hypoxia in experimental mouse tumours with 18F-fluorinated tracers and positron emission tomography. A study evaluating [18F]Fluoromisonidazole and [18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose. Acta Oncol 2000; 39: 629—637. Keiding S, Schiøtt KM, Vilstrup H, Gjedde A. Positron-emissionstomografi af levertumorer. Ugeskr Læger 1999; 161: 6163—6165. [Danish] Keiding S, Hansen SB, Rasmussen HH, Gee A, Kruse A, Roelsgaard K, Tage-Jensen U, Dahlerup JF. Detection of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis by positron emission tomography. Hepatology 1998; 28: 700—706. [Projekter] [Top]
De gamle grækere vidste, at leveren har en usædvanlig evne til at gendanne sig selv efter skade. Prometheus var gud for ilden. Da han gav menneskene ilden i gave, blev Zeus rasende og lod Prometheus føre til Kaukasus bjergene, hvor han blev lænket nøgen til en klippe. Hver morgen kom en ørn og hakkede i Prometheus lever, som dog blot voksede ud igen i løbet natten. [Top] |
